El síndrome de Wieacker es un trastorno genético raro, lentamente progresivo, caracterizado por deformidades de las articulaciones de los pies (contractura), degeneración muscular (atrofia), retraso mental leve y una capacidad disminuida para mover ciertos músculos de los ojos, la cara y la lengua. El síndrome de Wieacker se hereda como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X.

Los pacientes con ZARD pueden tener múltiples discapacidades y problemas de salud. Estos pueden incluir condiciones ortopédicas y musculoesqueléticas y condiciones neurológicas/neuromusculares. Las características clínicas más comunes incluyen:

• artrogriposis múltiple congénita (múltiples contracturas articulares antes del nacimiento que involucran al menos dos áreas diferentes del cuerpo; a veces causadas por la disminución del movimiento fetal) • anomalías de las articulaciones y los tejidos blandos que a menudo se expresan como contracturas • deformidades de manos y pies • deformidades de la cadera • atrofia muscular • osteopenia (huesos débiles) • eScoliosis (curvatura lateral de la columna vertebral) • problemas de planificación motora, generalizados o localizados • problemas de movilidad • tono muscular variable • dificultad para comer y respirar • trastornos del habla que a menudo incluyen apraxia del habla que puede dificultar que un niño conectar sílabas, palabras y frases • apraxia oculomotora (movimientos oculares anormales) • convulsiones • médula atada (médula espinal unida a los tejidos circundantes en la columna) • autismo • retraso global del desarrollo (más tiempo para que un niño alcance los hitos del desarrollo) • discapacidades intelectuales • dificultades de aprendizaje

Un individuo afectado puede tener toda la gama de síntomas o solo algunos de ellos. 1-4,6,7

Las imágenes de resonancia magnética del cerebro y la columna vertebral pueden mostrar atrofia cerebral variable y global, retraso en la mielinización del sistema nervioso central, anormalidad de la sustancia blanca periventricular, anormalidad del cuerpo calloso, giro cortical anormal, ventriculomegalia, médula anclada e hidromielia. 1

Hay algunas características clínicas específicas de género, como características clínicas asociadas con enfermedades cardiovasculares (corazón y vasos sanguíneos), hipogonadismo (bajo nivel de testosterona) e hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en la sangre) que hasta ahora solo se han informado en hombres afectados.1

La artrogriposis múltiple congénita (AMC) y la atrofia muscular, que se observan en la mayoría de los hombres y mujeres afectados, podrían ser una posible consecuencia secundaria de la reducción del movimiento fetal. Al igual que las personas afectadas con otros tipos de artrogriposis múltiple congénita que desarrollan contracturas articulares durante el embarazo, el movimiento fetal anormal durante el embarazo se puede identificar mediante ultrasonido en tiempo real antes del embarazo. Sin embargo, el AMC y los movimientos fetales anormales pueden ocurrir al final del embarazo y, por lo tanto, la sospecha del diagnóstico puede pasarse por alto fácilmente. 1

Actualmente no hay evidencia de naturaleza progresiva o regresiva en la condición. La esperanza de vida aún no está determinada.

ZARD es causado por cambios dañinos del gen ZC4H2 ligado al cromosoma X. Los machos y las hembras pueden verse afectados. Las variantes del gen ZC4H2 pueden heredarse u ocurrir espontáneamente, lo que significa que no hay antecedentes familiares del trastorno (de novo). 1

Los machos tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Si un varón tiene una variante patógena del gen ZC4H2 (heredada de su madre o de novo), desarrollará la enfermedad.

En casos muy raros, los hombres sanos pueden tener mosaicismo somático/de línea germinal para una variante del gen patógeno ZC4H2. Pasarán esta variante a todas sus hijas, que serán portadoras. Los machos no pueden transmitir la variante del gen ZC4H2 a sus hijos porque siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a la descendencia masculina.

Las mujeres tienen dos cromosomas X, pero muchos genes de uno de los cromosomas X se silencian para corregir un desequilibrio de dosis a través de un proceso que se denomina inactivación de X. ZC4H2 es uno de estos muchos genes que se silencia a través de este proceso (sujeto a la inactivación de X). 3 Los resultados obtenidos hasta ahora mediante la realización de estudios de inactivación de X en fibroblastos de sangre y piel de mujeres portadoras indicaron que el estado de inactivación de X no predice el resultado clínico. 1

Las variantes del gen ZC4H2 se pueden heredar de la madre sana o levemente afectada que porta la variante en uno de sus cromosomas X. 1 Las mujeres portadoras tienen un 25 % de posibilidades con cada embarazo de transmitir la variante ZC4H2 a una hija, un 25 % de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25 % de posibilidades de tener un hijo afectado con ZARD y un 25 % de posibilidades tener un hijo no afectado.

Las mujeres con una variante del gen ZC4H2 heredada de la madre pueden no verse afectadas o verse afectadas levemente. Por el contrario, las mujeres que portan una variante patógena ZC4H2 de novo pueden presentar una expresión clínica muy variable que va de leve a grave 1

En casos muy raros, las mujeres sanas que portan una variante ZC4H2 en una pequeña cantidad de células somáticas y células germinales (mosaicismo gonosómico) pueden transmitir la variante a sus hijos. 1

El gen ZC4H2 se expresa en todos los tejidos humanos. La comprensión de las funciones del gen ZC4H2 y las funciones de su proteína ZC4H2 correspondiente es actualmente limitada. Actualmente no hay evidencia de una relación clara entre la anomalía genética y las características clínicas.

El espectro de anomalías del gen ZC4H2 comprende variantes novedosas (no informadas antes) y recurrentes (presentes en al menos dos familias no relacionadas) en su mayoría sin sentido heredadas que causan un intercambio de un solo aminoácido en la proteína ZC4H2 en individuos masculinos afectados, y sin sentido de novo, empalme , cambio de marco, sin sentido y deleciones parciales de ZC4H2 en uno de los cromosomas X en las mujeres portadoras y se prevé que sean alelos de pérdida de función en las mujeres afectadas, lo que sugiere que la insuficiencia de ZC4H2 es el mecanismo patológico más probable que conduce al fenotipo clínico en las mujeres.

Hasta el momento, las variantes sin sentido se agrupan en el último exón del gen ZC4H2, que codifica el dominio de dedo de zinc y la parte más C-terminal de la proteína.

El análisis del patrón de expresión in vivo del gen Zc4h2 de ratón durante el neurodesarrollo en varias regiones del cerebro y la médula espinal de diferentes etapas de desarrollo reveló que en todas las áreas del cerebro investigadas, la expresión del gen Zc4h2 fue más alta durante el desarrollo embrionario y disminuyó después del nacimiento, lo que sugiere una función importante durante el desarrollo del cerebro del ratón. 3

En el pez cebra, zc4h2 se expresa principalmente en las células cerebrales llamadas "oligodendrocitos mielinizantes", con una disminución de la expresión a medida que maduran en otro tipo de células cerebrales. 6 Esto puede sugerir una función de ZC4H2 en la mielinización, que no se ha estudiado hasta la fecha.

Se cree que la proteína ZC4H2 juega un papel importante en el desarrollo del sistema neurológico durante las primeras etapas del desarrollo humano, particularmente a través del desarrollo de las uniones neuromusculares, la diferenciación de las neuronas motoras de la médula espinal y la formación del tubo neural. 3,6,8

Actualmente no existe una cura o un tratamiento efectivo para esta condición ultra rara. Los tratamientos actuales consisten principalmente en diferentes terapias de apoyo e intervenciones médicas cuando es necesario. Sin embargo, existe una correlación observada entre las intervenciones terapéuticas y de apoyo tempranas (terapias preverbales y del habla, así como fisioterapia) y resultados favorables a corto y largo plazo.

La cirugía puede ser necesaria para tratar malformaciones congénitas o estructurales específicas asociadas con ZARD.

Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias para aclarar las características genéticas y clínicas, la herencia y los riesgos de recurrencia de la afección en sus familias.

Se han identificado variantes dañinas del gen ZC4H2 en muchos grupos étnicos, afectando tanto a hombres como a mujeres que presentan un amplio espectro de gravedad. Alrededor del 30% son hombres y el 70% son mujeres