La hipofosfatasia es un trastorno metabólico congénito de los huesos caracterizado por defectos esqueléticos que se asemejan a los del raquitismo. Los síntomas resultan de una falla en el depósito del mineral óseo en el hueso joven no calcificado (osteoide) y en el cartílago al final de los huesos largos (epífisis) durante los primeros años. La actividad de la enzima fosfatasa alcalina en suero sanguíneo y células óseas es más baja de lo normal. La excreción urinaria y las concentraciones en plasma sanguíneo de fosfoetanolamina y pirofosfato inorgánico son anormalmente altas. A diferencia de otras formas de raquitismo, la hipofosfatasia no responde al tratamiento con vitamina D.

HPP tiene una gravedad notablemente amplia. Las seis formas clínicas principales se separan en función principalmente de la edad en que se presentan los síntomas y se realiza el diagnóstico. Al disminuir la severidad, estas formas se denominan perinatal, infantil, infantil (grave o leve), adulta y odontohipofosfatasia.

En general, la gravedad de HPP se correlaciona con la cantidad de actividad de fosfatasa alcalina que permanece en el cuerpo, y una menor actividad enzimática provoca una enfermedad más grave. Debido a que HPP tiene un amplio rango de gravedad, es importante tener en cuenta que las personas afectadas rara vez tienen todos los síntomas que se describen a continuación, y que cada individuo afectado es esencialmente único. Algunos niños tienen complicaciones graves a temprana edad; otros tienen una enfermedad leve que puede mejorar durante la vida adulta joven. Los padres deben hablar con el médico y el equipo médico de su hijo sobre los síntomas específicos y lo que podría depararles el futuro.

La HPP perinatal tiene una fosfatasa alcalina muy baja que bloquea notablemente la mineralización esquelética, incluso en el útero. Son típicos los brazos y las piernas cortos y arqueados, las costillas subdesarrolladas y la deformidad del tórax. Algunos embarazos terminan en muerte fetal. Algunos recién nacidos afectados sobreviven durante varios días, pero si no se tratan mueren por insuficiencia respiratoria debido a deformidades y debilidad del tórax.

El HPP benigno prenatal al nacer es mucho menos grave que el HPP perinatal y presenta extremidades arqueadas. La deformidad esquelética se puede identificar mediante estudios de ultrasonido durante el embarazo. De esta forma, las malformaciones esqueléticas mejoran gradualmente después del nacimiento, eventualmente con signos y síntomas que van desde HPP infantil hasta odontohipofosfatasia.

El HPP infantil puede no tener anomalías notables al nacer, pero las complicaciones se hacen evidentes dentro de los primeros seis meses de vida. El problema inicial puede ser que el bebé no aumente de peso y crezca como se esperaba, lo que se conoce como “falta de crecimiento”. A veces, los huesos del cráneo se fusionan, lo que se denomina craneosinostosis, lo que puede provocar una cabeza deformada (braquicefalia). La craneosinostosis también puede aumentar la presión del líquido (líquido cefalorraquídeo) que rodea el cerebro, una condición conocida como “hipertensión intracraneal”. Esto puede causar dolores de cabeza y ojos saltones (proptosis), y detectarse en la parte posterior del ojo por la inflamación del disco óptico (papiledema). Los bebés afectados tienen huesos ablandados, debilitados y deformados compatibles con el raquitismo. Raquitismo es un término general para las complicaciones debidas a una mineralización esquelética defectuosa durante el crecimiento con ablandamiento del hueso y deformidades arqueadas características. Pueden ocurrir huesos ensanchados en las muñecas y los tobillos. Los bebés afectados a menudo tienen deformidades y fracturas en el tórax y las costillas, lo que los predispone a la neumonía. Se pueden desarrollar diversos grados de insuficiencia pulmonar y dificultades respiratorias, que a veces progresan hasta una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal. Pueden ocurrir episodios de fiebre y huesos dolorosos y sensibles. La disminución del tono muscular (hipotonía) es característica, de modo que el bebé parece "flojo", a veces causado por niveles elevados de calcio en la sangre (hipercalcemia) que también pueden causar vómitos, estreñimiento, debilidad, mala alimentación y daño renal. . Pueden ocurrir convulsiones dependientes de la vitamina B6. A veces, la mineralización esquelética mejora espontáneamente durante la primera infancia, pero si no se trata, la baja estatura y las deformidades esqueléticas pueden persistir de por vida.

El HPP infantil es muy variable y se deben considerar las formas grave y leve. Los niños afectados a veces desarrollan craneosinostosis con hipertensión intracraneal. Las malformaciones esqueléticas pueden hacerse evidentes a los 2 o 3 años de edad. Puede ocurrir dolor de huesos y articulaciones. Por lo general, uno o más dientes de leche se caen antes del quinto cumpleaños. Algunos pacientes son débiles con retraso en la marcha y luego con una forma de andar de pato distinta. A veces, las mejoras espontáneas ocurren en la vida adulta joven, pero las complicaciones pueden reaparecer durante la edad adulta media o tardía.

La HPP en adultos también tiene signos y síntomas muy variados. Los hombres y mujeres afectados tienen "raquitismo adulto" llamado "osteomalacia", un ablandamiento de los huesos en los adultos. El dolor de huesos es común. Los adultos afectados pueden experimentar pérdida de dientes. Algunos tienen antecedentes de raquitismo durante la infancia o pérdida temprana de dientes de leche.

Pueden ocurrir fracturas, especialmente "fracturas por estrés" en los pies al principio, o posteriormente "pseudofracturas" en el muslo. Las fracturas repetidas pueden causar dolor crónico y debilidad. Las fracturas de columna son menos comunes. La inflamación y el dolor articular cerca o alrededor de ciertas articulaciones debido a la acumulación de cristales de fosfato de calcio (periartritis calcificada), o una condición llamada condrocalcinosis dentro del cartílago, a veces daña las articulaciones. Algunas personas afectadas tienen una artritis severa y repentina llamada seudogota.

La odontohipofosfatasia se caracteriza por la pérdida temprana de los dientes de leche en la infancia o la primera infancia, o la pérdida inesperada de dientes en algún momento de la edad adulta. Aquí, los problemas dentales son un hallazgo aislado sin los problemas óseos característicos de otras formas de HPP.

Las personas con una forma extremadamente rara de HPP llamada pseudohipofosfatasia tienen niveles sanguíneos de fosfatasa alcalina normales en lugar de bajos en el laboratorio clínico de rutina.

HPP es causado por mutaciones en el gen ALPL. Este es el único gen que causa HPP. Los genes proporcionan instrucciones para producir proteínas que tienen una función importante en el cuerpo. Cuando ocurre una mutación, la proteína puede ser defectuosa, ineficiente o estar ausente, como en HPP. Dependiendo de la función de la proteína, uno o más sistemas de órganos del cuerpo pueden verse comprometidos.

El gen ALPL crea (codifica) un tipo de proteína llamada enzima llamada TNSALP. Las enzimas son proteínas especializadas que descomponen sustancias químicas específicas en el cuerpo. TNSALP es esencial para el correcto desarrollo y la salud de los huesos y los dientes, y es abundante en el esqueleto, el hígado y los riñones. Las mutaciones en el gen ALPL reducen la actividad de TNSALP, lo que a su vez conduce a la acumulación de fosfoetanolamina (PEA), piridoxal 5'-fosfato (PLP) y pirofosfato inorgánico (PPi). El pirofosfato inorgánico es un inhibidor de la mineralización que controla la entrada de minerales en el esqueleto. Los niveles elevados de PPi pueden impedir que el calcio y el fósforo ingresen al hueso y, por lo tanto, causar niveles elevados de calcio en la sangre y la orina. En general, la reducción de la actividad de la enzima TNSALP se correlaciona con la gravedad de HPP (menos actividad de la enzima provoca una enfermedad más grave).

La HPP se puede heredar de forma autosómica recesiva (que afecta a los hermanos) o autosómica dominante (que afecta a varias generaciones). Las formas perinatal e infantil de HPP son autosómicas recesivas. La forma infantil puede ser autosómica recesiva o autosómica dominante. La forma adulta y la odontohipofosfatasia suelen ser trastornos autosómicos dominantes, pero rara vez autosómicos recesivos.

Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una sola copia de un gen que no funciona para causar una enfermedad en particular. El gen que no funciona se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen modificado (mutado) en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen que no funciona de un padre afectado a su descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen que no funciona de cada padre. Si una persona recibe un gen que funciona y un gen que no funciona para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen que no funciona y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

En 2015, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó la asfotasa alfa (Strensiq) como el primer tratamiento médico para la HPP perinatal, infantil y juvenil. En los EE. UU., los pacientes de cualquier edad con HPP de inicio pediátrico son elegibles para esta terapia de reemplazo de TNSALP dirigida al hueso administrada por inyección subcutánea.

Los tratamientos de apoyo para HPP están dirigidos a síntomas y complicaciones específicos. El tratamiento puede requerir un equipo de especialistas. Es posible que se necesiten pediatras, cirujanos ortopédicos, pedodontistas, especialistas en manejo del dolor y otros profesionales de la salud para un tratamiento integral.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden aliviar el dolor de huesos y articulaciones. Los AINE requieren precaución y control de los efectos secundarios (p. ej., pueden dañar el estómago y los riñones), especialmente en exceso y si se usan durante demasiado tiempo. Si la craneosinostosis causa presión intracraneal, puede ser necesaria una derivación o una cirugía de cráneo.

La vitamina B6 puede ayudar a controlar convulsiones específicas en bebés gravemente afectados. Aquellos con niveles elevados de calcio en la sangre (hipercalcemia) pueden necesitar restricción de calcio en la dieta, hidratación, ciertos diuréticos y tal vez inyecciones de calcitonina.

Se recomienda el cuidado dental regular desde el principio. La fisioterapia y la terapia ocupacional pueden ser útiles.

Los adultos con fracturas recurrentes de huesos largos pueden necesitar una "varilla" ortopédica en la que se inserta una varilla de metal dentro de la cavidad central de un hueso largo para aumentar la estabilidad y la fuerza. Los dispositivos médicos especiales (ortesis de pie) pueden ayudar con las fracturas de pie (metatarsianos).

Los pacientes deben evitar los bisfosfonatos, una clase de medicamentos utilizados para tratar otros trastornos óseos como la osteoporosis. Los bisfosfonatos pueden empeorar la HPP o causar problemas en personas con HPP no diagnosticada. Ejemplos de fármacos bisfosfonatos son alendronato, ibandronato, pamidronato, risedronato y zolendronato.

El asesoramiento genético puede ser útil para las personas afectadas y sus familias. Para los niños con HPP, el apoyo psicosocial para toda la familia puede ser beneficioso.

HPP afecta a hombres y mujeres en igual número. En Canadá, se estima que la HPP severa ocurre en aproximadamente 1 de cada 100 000 nacidos vivos. La incidencia general y la prevalencia de las diversas formas de HPP son poco conocidas o desconocidas. Los casos más leves pueden no ser diagnosticados o ser mal diagnosticados. HPP ocurre con mayor frecuencia en la población menonita en Canadá, es relativamente prevalente en Japón y parece ser raro en personas con ascendencia negra.