La crioglobulinemia mixta es un trastorno raro caracterizado por la presencia de crioglobulinas en la sangre. Las crioglobulinas son proteínas anormales que se espesan y agrupan a bajas temperaturas, por lo general por debajo de los 98,6 grados Fahrenheit (la temperatura promedio del cuerpo humano). Sin embargo, la temperatura exacta a la que esto ocurre puede variar de una persona a otra. Cuando estas proteínas se agrupan, pueden restringir el flujo sanguíneo a las articulaciones, los músculos y los órganos. Eventualmente, se puede desarrollar daño o inflamación de los vasos sanguíneos afectados y el tejido circundante, una condición conocida como vasculitis. Los vasos sanguíneos pequeños generalmente se ven afectados, pero ocasionalmente los vasos sanguíneos más grandes están involucrados. Los síntomas comunes incluyen lesiones en la piel, dolor en las articulaciones (artralgia) y debilidad, pero los síntomas específicos pueden variar mucho de una persona a otra y potencialmente pueden involucrar múltiples sistemas de órganos. Se cree que la crioglobulinemia mixta es un trastorno mediado por el sistema inmunitario (en el que la respuesta del sistema inmunitario a una infección crónica provoca daños en varios tejidos) o un trastorno autoinmunitario (en el que el sistema inmunitario ataca por error el propio tejido del cuerpo). Muchos casos de crioglobulinemia mixta están asociados con la infección crónica por el virus de la hepatitis C. En casos raros, no se puede identificar la causa subyacente del trastorno (crioglobulinemia mixta esencial).

La crioglobulinemia implica una disfunción del sistema inmunitario. El sistema inmunológico se divide en varios componentes, cuyas acciones combinadas son responsables de la defensa contra los agentes infecciosos. El sistema de células T (respuesta inmunitaria mediada por células) contribuye a combatir varios virus, algunas bacterias, levaduras y hongos. El sistema de células B (respuesta inmunitaria humoral) combate las infecciones causadas por otros virus y bacterias. Lo hace mediante la secreción de factores inmunitarios denominados anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas) en la parte líquida de la sangre (suero) y las secreciones corporales (p. ej., saliva). Hay cinco clases de inmunoglobulinas (Ig) conocidas como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Los anticuerpos pueden matar directamente a los microorganismos o recubrirlos para que los glóbulos blancos los destruyan más fácilmente. Cualquier sustancia que desencadena una respuesta del sistema inmunitario se conoce como antígeno.

La crioglobulinemia generalmente se divide en tres subtipos. En la crioglobulinemia tipo I, las crioglobulinas están formadas por una inmunoglobulina específica, generalmente IgM. La crioglobulinemia tipo I generalmente se asocia con un trastorno subyacente, específicamente ciertos tipos de cáncer. Las crioglobulinemias tipo II y tipo III se conocen como crioglobulinemia mixta. En estos trastornos, las crioglobulinas son complejos inmunitarios anormales. Un inmunocomplejo se forma cuando un anticuerpo se une a un antígeno. A diferencia de la crioglobulinemia de tipo I, las crioglobulinas de tipo II y tipo III contienen factor reumatoide, que es un autoanticuerpo (es decir, un anticuerpo que ataca el propio tejido del cuerpo). La distinción entre crioglobulinemia tipo II y tipo III es principalmente técnica y se trata de si el factor reumatoideo es monoclonal o policlonal. Los cuadros clínicos de la crioglobulinemia tipo II y III son similares. Este informe trata principalmente de la crioglobulinemia mixta.

Los síntomas y hallazgos físicos de la crioglobulinemia mixta pueden variar mucho de un individuo a otro. Muchos síntomas de órganos diferentes pueden verse potencialmente involucrados. Algunas personas solo exhibirán una manifestación del trastorno; otros exhibirán síntomas de múltiples sistemas de órganos.

La mayoría de las personas afectadas desarrollan una coloración violácea de la piel debido al sangrado debajo de la piel de los pequeños vasos sanguíneos (púrpura). Pueden desarrollarse numerosas lesiones pequeñas del tamaño de pinchazos (petechaie). También pueden ocurrir lesiones más grandes o hematomas (equimosis). Las extremidades inferiores son las más afectadas. Las lesiones purpúricas son más comunes después de que una persona afectada ha estado de pie o sentada durante largos períodos de tiempo (púrpura ortostática). En algunos casos, también se pueden desarrollar llagas abiertas (ulceración) y urticaria (urticaria). También puede ocurrir pérdida de tejido (necrosis) en las extremidades (p. ej., dedos de manos y pies).

Aunque el dolor articular (artralgia) es muy común en personas con crioglobulinemia, la inflamación articular (artritis) ocurre con mucha menos frecuencia. Los síntomas inespecíficos adicionales son comunes, como picazón de leve a intensa, dolor de leve a intenso, dolor abdominal, debilidad muscular, dolor muscular (mialgia) y agrandamiento anormal de los ganglios linfáticos (linfadenopatía). En algunos casos, puede ocurrir un agrandamiento anormal del hígado y/o el bazo (hepatoesplenomegalia).

La crioglobulinemia puede estar asociada con una enfermedad renal (renal) conocida como glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) tipo I caracterizada por un patrón específico de lesión en el riñón muy probablemente causado por el depósito de crioglobulinas en el riñón. La GNMP tipo I puede ser una complicación grave que, con el tiempo, puede provocar insuficiencia renal.

Las personas afectadas pueden sufrir daños en los nervios fuera del sistema nervioso central (neuropatía periférica). La neuropatía periférica se caracteriza por entumecimiento u hormigueo y sensaciones dolorosas o de ardor que generalmente comienzan en los pies y, a veces, en los brazos. Estas sensaciones pueden empeorar por la noche (exacerbación nocturna). La neuropatía periférica puede causar debilidad muscular en piernas y brazos.

Las personas afectadas también pueden desarrollar una boca anormalmente seca (xerostomía) y ojos anormalmente secos (xeroftalmía), una combinación que a veces se denomina síndrome Sicca. También se puede producir entumecimiento y hormigueo y falta de flujo sanguíneo en los dedos de las manos o de los pies cuando se exponen a bajas temperaturas (fenómeno de Raynaud). También se han informado hemorragias internas y formación anormal de coágulos de sangre.

La inflamación crónica del hígado (hepatitis) puede ocurrir en individuos afectados, particularmente aquellos con crioglobulinemia mixta asociada a hepatitis C. La hepatitis crónica suele ser leve o moderada y puede no causar ningún síntoma. Los síntomas que pueden ocurrir incluyen fatiga y dolor en los músculos o las articulaciones. La hepatitis crónica eventualmente puede progresar y causar cicatrización (cirrosis) del hígado.

Con menos frecuencia, se han informado síntomas adicionales en personas con crioglobulinemia mixta, que incluyen enfermedad pulmonar, vasculitis generalizada (difusa) y ciertos trastornos endocrinos, como trastornos que afectan la tiroides, incluida la tiroiditis autoinmune, el hipotiroidismo y el cáncer de tiroides. La vasculitis difusa es una complicación grave y potencialmente mortal. Cuando el tracto gastrointestinal está involucrado, el dolor abdominal intenso y repentino (abdomen agudo) puede ser el síntoma inicial.

La diabetes mellitus tipo 2 ocurre con mayor frecuencia en individuos con infección por hepatitis C con y sin crioglobulinemia mixta que en la población general. No se sabe si las personas con crioglobulinemia mixta tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes. Algunas personas con crioglobulinemia mixta pueden desarrollar cáncer como una complicación tardía del trastorno, específicamente un tipo de linfoma de células B o una forma de cáncer de hígado conocida como carcinoma hepatocelular.

La crioglobulinemia mixta es un trastorno multifactorial, lo que significa que varios factores diferentes, como los genéticos, ambientales e inmunitarios, que ocurren en combinación, son necesarios para el desarrollo del trastorno. Los factores específicos involucrados en el desarrollo de crioglobulinemia mixta no han sido identificados de manera concluyente.

La crioglobulinemia mixta se ha asociado con diversos agentes infecciosos y trastornos inmunitarios. En la mayoría de los casos, se cree que la infección crónica por el virus de la hepatitis C desempeña un papel en el desarrollo del trastorno. La crioglobulinemia mixta afecta aproximadamente al 30%-50% de las personas con infección crónica por hepatitis C. Sin embargo, solo entre el 10 % y el 30 % de esas personas desarrollan síntomas de crioglobulinemia mixta (aunque su sangre contiene crioglobulinas anormales). No se comprende por completo por qué algunas personas con infección por el virus de la hepatitis C desarrollan crioglobulinemia mixta sintomática y otras no.

Además, la crioglobulinemia mixta se ha asociado con otros trastornos, como el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjogren, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la artritis reumatoide y, en casos extremadamente raros, el linfoma. En menos del 5% de los casos, la crioglobulinemia mixta se ha asociado con la infección por el virus de la hepatitis B. En casos raros, no se puede identificar ningún trastorno subyacente en las personas afectadas. Se dice que estos individuos tienen crioglobulinemia mixta esencial. El número de personas diagnosticadas con crioglobulinemia mixta esencial ha disminuido drásticamente desde que se estableció la asociación con el virus de la hepatitis C.

Los síntomas de la crioglobulinemia mixta son causados por el depósito de complejos inmunitarios anormales (crioglobulinas) en los vasos sanguíneos y tejidos circundantes del cuerpo. Estos grandes complejos inmunes se adhieren a las paredes de los vasos sanguíneos y restringen el flujo de sangre a varios órganos. Además, pueden provocar una respuesta del sistema inmunitario, en la que se envían glóbulos blancos a los vasos sanguíneos afectados, lo que provoca inflamación y daño en los vasos sanguíneos y el tejido circundante.

El tratamiento de la crioglobulinemia mixta puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los pediatras, dermatólogos, neurólogos, especialistas en riñones (nefrólogos), especialistas en hígado (hepatólogos), especialistas en el diagnóstico y tratamiento de trastornos de la sangre (hematólogos) y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar de manera sistemática e integral el tratamiento de una persona afectada.

El tratamiento inicial está dirigido contra la afección subyacente asociada con el trastorno, que en la mayoría de los casos será una infección por el virus de la hepatitis C. Las personas afectadas se tratan con interferón pegilado, generalmente junto con ribavirina, para erradicar el virus de la hepatitis C. Este tratamiento a menudo conduce a una mejora clínica significativa.

Las terapias adicionales se adaptan al paciente individual en función de numerosos factores que incluyen la gravedad y la progresión de la enfermedad, la afectación de órganos específicos, cualquier trastorno asociado, la salud general, la preferencia del paciente y factores adicionales. Estas terapias se pueden usar solas o en combinación entre sí.

Los medicamentos inmunosupresores, como los corticosteroides, la ciclofosfamida o la azatioprina, se pueden usar en personas con afectación de órganos, como vasculitis, enfermedad renal, síntomas neurológicos o anomalías cutáneas incapacitantes. Estos medicamentos requieren un control cuidadoso porque pueden causar la replicación del virus. Los fármacos inmunosupresores pueden ser la terapia inicial en personas sin una causa subyacente conocida de su crioglobulinemia (crioglobulinemia mixta esencial).

Un fármaco inmunosupresor más nuevo conocido como rituximab se ha utilizado cada vez más para las principales complicaciones asociadas con la crioglobulinemia mixta (consulte Terapias en investigación a continuación).

El tratamiento adicional es sintomático y puede incluir medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para el tratamiento de la fatiga y la artralgia. Algunas personas pueden ser tratadas con una dieta baja en complemento antigénico (LAC). Esta dieta está diseñada para promover la eliminación de los complejos inmunes circulantes (crioglobulinas) de la sangre. La dieta LAC es mejor para personas con crioglobulinemia mixta leve y, a menudo, se usa junto con dosis bajas de corticosteroides.

La crioglobulinemia mixta esencial (EM) es un trastorno en el que su sistema inmunitario produce anticuerpos que normalmente no se encuentran en la sangre y no pueden protegerlo de las infecciones. Estos anticuerpos se agrupan y forman proteínas anormales llamadas crioglobulinas.

Los factores de riesgo para esta condición incluyen:

1. Edad: las personas mayores de 50 años tienen más probabilidades de desarrollar crioglobulinemia que las personas más jóvenes.

2. Sexo: los hombres tienen un mayor riesgo de desarrollar crioglobulinemia que las mujeres.

3. Exposición a ciertos químicos o drogas

4. Infección por el virus de la hepatitis C (VHC)

5. Origen étnico: los caucásicos tienen más probabilidades de verse afectados por esta enfermedad que otras razas o grupos étnicos.

6. Factores genéticos, especialmente antecedentes familiares de la enfermedad u otras condiciones autoinmunes

7. Diabetes y otras enfermedades crónicas como la artritis reumatoide o el lupu

8. Exposición a temperaturas frías: si trabaja en un ambiente frío o pasa mucho tiempo al aire libre en climas fríos sin la protección adecuada, puede correr un mayor riesgo de desarrollar CEM.

Síntomas
Fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, dolor o debilidad muscular, hinchazón de tobillos y pies (edema), fenómeno de Raynaud (los dedos se vuelven blancos y luego azules cuando se exponen a temperaturas frías)
Condiciones
Hepatitis C, enfermedad inflamatoria intestinal, mieloma múltiple, lupus eritematoso (LES), lupus eritematoso sistémico (LES)
drogas
Heparina, Inhibidores de Proteasa, Corticosteroides, Terapia de Reemplazo de Inmunoglobulina